Efectos de las micotoxinas
en la reproducción porcina

La importancia del rendimiento reproductivo para el éxito de la producción porcina es indudable. Ambas partes, cerdas nulíparas/ multíparas y verracos son la base para una producción adecuada y económicamente viable en las granjas porcinas a nivel global.

⇰ Las líneas genéticas de cerdas hiperprolíficas, así como la alta durabilidad y mayor rendimiento de los verracos son necesarios para satisfacer las crecientes demandas de carne de cerdo de alta calidad.

Numerosos factores importantes, como el manejo reproductivo, la selección de cerdas nulíparas y verracos, la introducción de las cerdas al programa reproductivo de la granja, las condiciones ambientales que afectan al rendimiento reproductivo (ej.: estrés por calor), así como el mantenimiento de un buen estatus sanitario y la satisfacción de los requerimientos nutricionales específicos, deberían recibir atención durante la cría de las cerdas hiperprolíficas y los verracos.

⇰ El control de los principales patógenos víricos o bacterianos porcinos que afectan al tracto genital y al rendimiento reproductivo, así como una adecuada nutrición en términos de requerimientos de ingredientes/nutrientes durante diferentes fases de la gestación y de la vida del verraco, son partes importantes de un correcto manejo reproductivo.

En determinadas regiones, la amenaza de las micotoxinas parece ser mayor, resultando en severos casos de intoxicación (micotoxicosis), con el riesgo que ello supone para los animales y los humanos¹.

⇰ El impacto significativo de las micotoxinas incluye la pérdida de vidas humanas y animales, mayores costes sanitarios y veterinarios, y reducción de la producción ganadera².

Los hongos productores de micotoxinas más importantes pertenecen a los géneros Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Alternaria y Claviceps³.

De las más de 500 micotoxinas, algunas son consideradas extremadamente significativas para la salud y el rendimiento porcino.

Concretamente, las aflatoxinas (AF) B₁, B₂, G₁ y G₂, el deoxinivalenol (DON), la zearalenona (ZEN), las fumonisinas (FB₁, FB₂, FB₃) y la ocratoxina A (OTA) son considerados como importantes por sus efectos devastadores sobre la producción porcina a nivel global.

Se ha sugerido que otras micotoxinas, como la toxina T-2, el nivalenol o los alcaloides ergóticos, podrían ser moderadamente significativas para el porcino, especialmente en algunas regiones geográficas concretas^1,4.

En este artículo trataremos de resumir los efectos de las micotoxinas más importantes, cuando son ingeridos por separados, sobre las dos partes implicadas en la reproducción, la parte femenina (cerdas nulíparas, cerdas multíparas y su descendencia) y la parte masculina que incluye los verracos.

Se describen los efectos predominantemente directos de AF, OTA, DON, T-2, FB y ZEN, ya que la presentación de efectos indirectos (ej.: incremento de la susceptibilidad a infecciones debido a una reducida inmunidad que podría afectar a la reproducción; los efectos de una reducción de la síntesis proteica o el rechazo del alimento sobre la gestación y el peso de la camada) es más o menos extensa a nivel práctico. Los efectos in vivo e in vitro, así como los aspectos hormonales de la alteración de la reproducción según la literatura también se describen.

Las aflatoxinas (AFs) son producidas principalmente por Aspergillus flavus, A. parasiticus y A. nomius, detectándose normalmente en maíz, cacahuetes y semillas de algodón.

Las AFs más comunes son AFB₁, AFB₂, AFG₁ y AFG₂.

La AFB₁ se considera un hepatocarcinógeno activo y es el más importante en términos de toxicidad en porcino⁶.

⇰ El hígado es el principal órgano diana de la AFB₁.

Las AFs, a parte de ser hepatotóxicas, tienen efectos mutagénicos y, posiblemente, teratogenicos en los animales.

Han sido categorizados como carcinógenos humanos de Clase 1 por la Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC).

Las AFs disminuyen la absorción de nutrientes y reducen la ganancia de peso en los cerdos, mientras que la exposición crónica a dosis bajas resulta en ictericia (apariencia pálida-amarillenta del hígado) con puntos hemorrágicos en el hígado y niveles variables de fibrosis y cirrosis, necrosis centrolobulillar difusa y degeneración grasa⁷.

Pocos estudios conectan las AFs con la reproducción porcina. El aborto no es de esperar en los casos de toxicosis por AF⁷.

• Las cerdas son capaces de tener una gestación y reproducción normal cuando son alimentadas con niveles de AF entre 500 y 700 ppb, aunque sus lechones muestran retraso en el crecimiento debido la excreción de AF en leche^8,9.
• Se ha registrado una reducción en el peso de los lechones al nacimiento tras alimentar a las cerdas con pienso con 800 ppb de AFB₁ durante la segunda mitad de la gestación y durante la lactación¹⁰.

Se ha sugerido también que AFB₁ puede alterar el desarrollo embrionario temprano (la formación del blastocisto se vio alterada por el tratamiento con 1 nM de AFB₁) debido a estrés oxidativo (exceso de especies de oxígeno reactivo), inducción de daños en el ADN, alteración de los mecanismos de reparación del ADN, e inducción de la apoptosis y, consecuentemente, autofagia¹².

Se han sugerido efectos sobre la eficiencia reproductiva de los verracos¹³, encontrándose unas bajas concentraciones espermáticas, baja supervivencia de los espermatozoides y una mayor proporción de espermatozoides anormales simultáneamente con elevados niveles de AFB₁ en plasma seminal.

La ocratoxina A (OTA) es producida por varias especies de Aspergillus y Penicillium, como Penicillium verrucosum A. ochraceus, A. westerdijkiae, A. steynii, A. carbonarius y A. niger¹⁴.

Su órgano diana primario son los riñones (nefrotoxicidad), aunque puede inducir varios efectos tóxicos como teratogenicidad, embriotoxicidad, genotoxicidad, neurotoxicidad, inmunosupresion y carcinogénesis^14,15.

⇰ La OTA ha sido clasificada por la IARC como posible carcinógeno humano (grupo 2B).

En un estudio con verracos (250 kg de peso) que recibieron 0,08 μg/kg de OTA por vía oral durante 6 semanas, se observó una reducción en la viabilidad espermática, motilidad inicial hacia delante y motilidad a las 24 horas de almacenamiento¹⁶.

Asimismo, se sugirió que la la OTA (administrada a los verracos en altas concentraciones) podría potencialmente afectar a la producción espermática y la calidad seminal de los verracos al reducir la motilidad inicial y la longevidad de los espermatozoides¹⁷.

Adicionalmente, la OTA afecta negativamente, in vitro, a la maduracion de los ovocitos porcinos (reducida tasa de extrusión del corpúsculo polar de los ovocitos porcinos) con niveles de exposición superiores a 5 μM¹⁸.

Las fumonisinas B (FBs) son micotoxinas producidas, principalmente, por Fusarium verticillioides y F. proliferatum, habitualmente en maíz.

La predominante FB₁ corresponde con el 70% de las FBs y está clasificada como un potencial carcinógeno humano (clase 2B) por la IARC¹⁹.

Su principal mecanismo tóxico se basa en la disrupción de la biosíntesis de esfingolípidos, inhibiendo a la ceramida sintasa, lo que resulta en la acumulacion de esfinganina y esfingosina.

La intoxicacion aguda de los cerdos con elevados niveles de FB (>100 ppm) se caracteriza por edema pulmonar⁷.

Sin embargo, las FBs se han asociado a la alteración de la respuesta inmunitaria [ej.: modificación del equilibrio de citoquinas Th1/Th2 (T-helper 1/T-helper 2)], así como efectos significativos sobre el tracto gastrointestinal.

La FB1 se ha asociado con la induccion de alteraciones de la integridad de la barrera intestinal y de su función/ permeabilidad [ej.: descenso de la resistencia eléctrica transepitelial (TEER), reducción de la expresión de ocludina y E-cadherina en el íleon], así como con la modulación de los procesos digestivos y de absorción (ej.: reducida actividad de la aminopeptidasa en yeyuno) y reducción de la defensa intestinal ante la exposición a patógenos (mayor colonización y excreción de Escherichia coli)^7,20.

Con respecto a la reproducción, las FBs también se han relacionado con el retraso en la madurez sexual y alteraciones en la función reproductiva²¹.

⇰ Concretamente, se han propuesto como responsables de la reducción testicular y de las reservas espermáticas del epidídimo y la producción espermática diaria en verracos^22,23. Asimismo, se han descrito los efectos negativos sobre la calidad y motilidad espermática 6 meses después de la exposición a las FBs²³.

Por otro lado, estudios in vitro demuestran los efectos inhibitorios de la FB₁ sobre la proliferación celular de la granulosa²⁴.

• Se observó que la FB₁ influye en la capacidad esteroidogénica de las células de la granulosa en porcino (estimulación de la producción de progesterona sin afectar a la producción de estradiol), inhibiendo así su proliferación, lo que podría alterar el crecimiento folicular normal y la supervivencia de los ovocitos en porcino^5,24,25.
• In vivo, la FB indujo abortos 1-4 días tras la toxicosis aguda espontánea, probablemente, como consecuencia de la anoxia fetal asociada al edema pulmonar severo en la cerda^26,27.
• La administración de 100 ppm de FB₁ a las cerdas durante los últimos 30 días de gestación no condujo a edema pulmonar, abortos o anomalías fetales⁷.

Todos los tricotecenos son conocidos por sus efectos sobre el rendimiento reproductivo en porcino. El deoxinivalenol (DON) pertenece a la familia de micotoxinas tricotecenos, habiéndose demostrado su capacidad para inhibir significativamente la síntesis proteica.

⇰ Determinadas formas acetiladas y modificadas de la toxina nativa, como 3-acetil-DON (3-Ac-DON), 15-acetil-DON (15-Ac-DON) y DON-3-glucosido [DON3G, principal metabolito vegetal de DON], aparecen simultáneamente en granos²⁵.

La toxicosis por DON se ha asociado a signos gastrointestinales, con disconfort abdominal, diarrea, vómitos, anorexia y reducción

El DON afecta de manera importante la función e integridad de la barrera intestinal, pudiendo modular también la respuesta inmunitaria^7,20.

La alteración de la maduración de ovocitos y del desarrollo embrionario, junto con la reducción de la ingesta de alimento, son las principales razones que explican los efectos negativos del DON sobre la reproducción porcina.

⇰ In vivo, la ingestión de pienso contaminado con DON por parte de cerdas jóvenes gestantes podría resultar en una reducción del peso y longitud corporal de los lechones²⁸.

Se ha demostrado que el paso de una cantidad importante de DON a través de la placenta desde las cerdas expuestas a los fetos podría afectar a la función fetal^29,30.

Asimismo, se han asociado varios efectos negativos in vivo sobre la fertilidad con el consumo de pienso contaminado simultáneamente con DON y ZEN³¹.

El DON se ha asociado con determinados efectos reproductivos, principalmente a través de estudios in vitro con ovocitos porcinos.

• Los efectos in vitro del DON incluyen la alteración de la maduración de los ovocitos porcinos como consecuencia de la inducción de anomalías en los husos meióticos y la alteración de la maduración citoplasmática de los ovocitos^32,33,34.
• Además de la alteración de la maduración de los ovocitos inducida por DON, se han presentado hallazgos de autofagia/apoptosis y modificaciones epigenéticas de los ovocitos porcinos³⁵.
• Por otro lado, también se ha asociado el DON con efectos dosis-dependientes sobre la proliferación de las células de la granulosa porcinas [efecto bifásico: bajas concentraciones (0,034 mM) de DON resultan en un incremento de la proliferación, mientras que concentraciones superiores (3,4 mM) tienen el efecto contrario], inhibición de la producción de progesterona y estradiol [inducida por FSH y el factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I)] y la abundancia de ARNm de CYP19A1 y CYP11A^15,36.
• La exposición de explantes ováricos a 10 μM de DON afectó al proceso de maduración folicular, reduciendo la reserva de folículos y, por ende, el número de folículos normales, además de un incremento en el número de ovocitos picnóticos en todas las fases del desarrollo folicular³⁷, mientras que el tratamiento con 1 μM redujo la tasa de extrusión del corpúsculo polar de los ovocitos porcinos¹⁸.

Además del DON, que es el principal representante del grupo de los tricotecenos, según recientes estudios, la toxina T-2 y su forma desacetilada, toxina HT-2, (tricotecenos tipo A) se considera bastante significativo para los cerdos.

Aparecen en los cultivos (ej.: trigo, maíz, cebada), producidas por varias especies de Fusarium, como Fusarium sporotrichioides, F. poae y F. langsethiae, tanto en el campo como durante el almacenamiento.

Los cerdos son muy sensibles a sus efectos. La toxina HT-2 es un contaminante natural de los cereales, pero también es el principal metabolito de la toxina T-2, por lo que los efectos de la toxina T-2 pueden atribuirse parcialmente a la toxina HT-2.

En la toxicosis aguda por toxina T-2, se ha observado inflamación serohemorrágica necrótico-ulcerativa del tracto digestivo, vómitos, diarrea, leucopenia (apoptosis de leucocitos), hemorragia, shock y muerte, irritación oral/ dérmica e inmunosupresión.

⇰ Sin embargo, en casos crónicos con ingestión de granos levemente contaminados, se ha observado en los cerdos un retraso en el crecimiento, cese de la ganancia de peso y rechazo del alimento, así como una mayor expresión de genes proinflamatorios³⁸.

De forma similar al DON, los efectos de los tricotecenos tipo A se han demostrado principalmente a través de estudios in vitro, ya que las alteraciones clínicas reproductivas en cerdos, que podrían atribuirse directamente a sus efectos, no se han presentado.

Según un estudio³⁹, la toxina T-2 podría ser capaz de alterar el crecimiento de la capa de células de la granulosa, afectando también la esteroidogénesis.

• La toxina T-2 demostró tener efectos inhibitorios sobre la producción de esteroides dependiente de IGF-I y FSH en células de la granulosa cultivadas, ya que dosis de 1, 3, 30 y 300 ng/mL inhibieron la producción de estradiol, pero la producción de progesterona se inhibió con dosis de 30 y 300 ng/mL. Se observó un efecto inhibidor sobre el número de células con 3 ng de toxina T-2/mL.
• También se ha sugerido que el tratamiento de los ovocitos porcinos con 50 nM de toxina HT-2 y concentraciones superiores reducen significativamente la tasa de extrusión del corpúsculo polar¹⁸.
• Los fallos en la maduración de los ovocitos tras el tratamiento con toxina HT-2 también se han sugerido, ya que la toxina inhibió la extrusión del corpúsculo polar de los ovocitos porcinos y la expansión de las células del cúmulo, alterando asimismo la morfología del huso meiótico y la distribución de actina⁴⁰.
• El estrés oxidativo, la apoptosis y la autofagia fueron otros hallazgos encontrados en los ovocitos tratados en el estudio mencionado.

La zearalenona (ZEN) es una micotoxina lactona del ácido resorcílico fenólico producida por varias especies de Fusarium, especialmente F. graminearum, y podría sufrir modificaciones en plantas, hongos y animales (prehepático, hepático y extrahepático) debido al metabolismo de fase I y fase II.

⇰ Los principales metabolitos de la ZEN incluyen α-zearalenol, β-zearalenol, α-zearalanol, β-zearalanol, zearalanona (fase I), mientras que las formas conjugadas con glucosa, sulfato y ácido glucurónico son el resultado de la fase II^25,41.

Los cerdos son muy sensibles a la ZEN, ya que la toxina nativa se metaboliza principalmente hacia la producción de α-zearalenol en esta especie, con una mayor potencia estrogénica que ZEN. La toxicosis por ZEN también se ha asociado a un incremento del estrés oxidativo, reducción de la digestibilidad de los nutrientes y retraso en el crecimiento.

⇰ Los efectos tóxicos de la ZEN sobre otros tejidos y sistemas fuera del tracto reproductivo, como el hígado y el sistema inmunitario, también han sido demostrado^42,43,44.

La ZEN se parece tanto al 17β-estradiol que es capaz de unirse a los receptores de estrógeno en varios órganos, induciendo efectos estrogénicos.

Sus efectos dependen de la dosis y de la duración de la administración en relación al ciclo estral⁵. Se considera la micotoxina con mayor impacto sobre la reproducción porcina y parece ser que las cerdas jóvenes son el grupo de edad más sensible a sus efectos.

Durante más de 40 años, los investigadores han demostrado los importantes trastornos reproductivos que aparecen en las cerdas nulíparas y multíparas in vivo tras la ingestión de ZEN (ej.: pseudogestación, reducción de la fertilidad, síndrome de Hiperestrogenismo, reducción del tamaño de las camadas).

Asimismo, los estudios in vitro han demostrado sus efectos negativos sobre la maduración de los ovocitos y la proliferación de las células de la granulosa porcinas^7,41.

El paso de ZEN desde las cerdas a los lechones a través de la placenta se ha confirmado, habiéndose detectado ZEN y sus metabolitos en la bilis de los lechones recién nacidos de cerdas alimentadas con pienso contaminado⁴⁵.

En lo que respecta a los efectos de la ZEN sobre la función reproductiva y calidad seminal de los verracos, los resultados in vivo señalan una reducción de los niveles séricos de testosterona, peso testicular y espermatogénesis, habiéndose observado también una feminización y supresión de la libido en verracos jóvenes⁵. Otros estudios in vitro con semen de verraco muestran toxicidad del ZEN.

Las diversas alteraciones en la calidad y cinética seminal, incluyendo un descenso en la viabilidad espermática y la motilidad progresiva^46-48, podrían ser el resultado de la exposición in vitro del semen de verraco a la ZEN.

Adicionalmente, la ZEN y α-zearalenol pueden reducir la capacidad de los espermatozoides de verraco para unirse a la zona pelúcida⁴⁶, afectando también la integridad de la cromatina espermática^48,49.

El diagnóstico de los trastornos reproductivos inducidos por micotoxinas en cerdas y verracos no es una tarea fácil. Tal y como se ha mostrado en esta revisión, la extensión de sus efectos sobre el sistema reproductivo porcino es amplia e incluye una gran variedad de mecanismos directos e indirectos de toxicidad a nivel celular y genómico.

Asimismo, las interacciones in vivo entre las micotoxinas mencionadas y sus efectos finales observados en la eficiencia reproductiva de las cerdas y los verracos no se han dilucidado por completo, y requieren de aclaración.

Hasta ahora, las evidencias indican que la ZEN y α-zearalenol son las micotoxinas con mayor impacto sobre la reproducción porcina y, desde el punto de vista clínico, son probablemente los primeros sospechosos en los casos de reducción de fertilidad en la granja.

⇰ Sin embargo, estos casos suelen incluir la ingestión concomitante de DON con el pienso, debido a la “típica observación” de la contaminación del pienso con varias micotoxinas.

Desde el punto de vista diagnóstico, la aparición de signos reproductivos asociada a la alteración del pienso en la granja, así como la ausencia del impacto de agentes infecciosos o factores ambientales o de manejo que podrían conducir a trastornos reproductivos, debería tomarse en cuenta a la hora de establecer un diagnóstico diferencial de los casos de ineficiencia reproductiva.

⇰ El análisis del pienso es crucial, además de las evidencias de la circulación de micotoxinas/metabolitos en sangre o detectados en tejidos y excreciones.

Desafortunadamente, no existen antídotos frente a las micotoxinas, lo que implica que el control de estos casos requiere la retirada del pienso contaminado o su mezcla con pienso limpio (normalmente con una relación de 1:10), así como la inclusión de agentes que absorban o biotransformen las micotoxinas en metabolitos no tóxicos.

⇰ Asimismo, se debería dar un soporte clínico a los lechones con splay-leg con signos de hiperestrogenismo que no pueden ingerir la cantidad adecuada de calostro/leche.

En la mayoría de los casos, con el tiempo la retirada de las micotoxinas conducirá a una mejora de la fertilidad y parámetros reproductivos mediante los mecanismos de defensa y reparación celular⁵⁰.

⇰ No obstante, deberá pasar tiempo para poder alcanzar de nuevo las tasas reproductivas de la granja.

El principio es que la prevención de la micotoxicosis debería ser una herramienta básica.

La monitorización regular del pienso (los materiales de enriquecimiento y otras fuentes de fibra pueden contener cantidades significativas de micotoxinas, por lo que también deberían ser analizados) y la inclusión de agentes adecuados que permitan reducir el nivel de micotoxinas disponibles para su absorción a través del tracto gastrointestinal es fundamental⁵¹.

Un manejo adecuado de las cerdas (ej.: detección adecuada del estro, medidas para contrarrestar el estrés por calor) y el análisis regular de la viabilidad y cinética espermática, junto con la prevención de los agentes infecciosos (ej.: adecuado programa de vacunación de los reproductores), ayudarán a detectar rápidamente las anomalías que podrían asociarse a la micotoxicosis, permitiendo implementar rápidamente el tratamiento y las medidas de prevención.

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