Coocurrencia,
micotoxinas modificadas, micotoxinas emergentes
e interacciones

Sabemos que una micotoxina puede ser producida por varios tipos de hongos diferentes y que un mismo hongo toxigénico puede producir varias micotoxinas.

Además, hoy en día, el suministro de materias primas tiene orígenes muy diferentes y cereales, proteaginosas u oleaginosas crecen y se cosechan en condiciones climatológicas diversas que condicionan tanto el crecimiento fúngico como las toxinas producidas, además naturalmente de la evolución que existe en el almacenaje y que condiciona las toxinas que durante el mismo se pueden producir.

Con estos condicionantes no es difícil entender que la posibilidad de encontrar una única micotoxina como contaminante de materias primas o piensos es extremadamente baja. Por ello cada vez se usa más el término de “coocurrencia” de micotoxinas para referirnos a la presencia simultánea de dos o más micotoxinas en la misma matriz.

Existen muchas publicaciones en la literatura que ponen de manifiesto la coocurrencia de micotoxinas:

En Alemania, Goertz y col. (2010) observaron en maíz una contaminación con al menos 14 toxinas de Fusarium simultáneamente:

• ⇰ Deoxinivalenol (DON) y sus formas acetiladas
• ⇰ Zearalenona (ZEA)
• ⇰ Moniliformina (MON)
• ⇰ Beauvericina (BEA)
• ⇰ Nivalenol (NIV)
• ⇰ Eniantinas (ENNs)
• ⇰ Fumonisinas (FBs)
• ⇰ Toxina HT2

En un seguimiento global, Streit y col. (2013a) indicaron que, en piensos y materias primas, el 72% de las muestras contenían más de una micotoxina.

Los mismos autores (Streit y col., 2013b) observan en 83 muestras de piensos y materias primas una contaminación de entre 7 y 69 micotoxinas o metabolitos por muestra, detectando 169 compuestos diferentes.

Otros estudios han puesto de manifiesto la presencia simultánea de varias micotoxinas en muestras tomadas en países europeos (Almeida y col., 2011; Blajet-Kosicka y col., 2014; Driehuis y col., 2008; Labuda y col., 2005a, 2005b; Monbaliu y col., 2010) encontrándose en un elevado porcentaje de muestras la presencia simultánea de tricotecenos (DON, AcDON, T2, HT2) y FBs, con presencia de ZEA en bastantes casos.

En España, cabe destacar el trabajo publicado por Ibáñez-Bea y col. (2012) sobre la presencia simultánea de AFB1, ZEA y OTA en muestras de cebada de las cosechas de 2007 y 2008, encontrando:

• ⇰ La presencia de las tres micotoxinas en el 27% de las muestras
• ⇰ La presencia de AFB1 con cualquiera de las otras dos en el 43%

Los mismos autores detectaron DON en el 95% de las muestras y dos micotoxinas de este grupo en el 43%.

Combinando todos los resultados de los estudios, concluyen que el 96% de las muestras contienen tres o más micotoxinas siendo las combinaciones más frecuentes:

• ⇰ AFB1, OTA y DON en el 29% de las muestras
• ⇰ AFB1, OTA, DON, y ZEA en el 26% de las muestras

Datos más recientes de Biomin (2017) en 1.378 muestras analizadas indican que el 94% de las muestras contenía más de 10 micotoxinas y metabolitos y que la media por muestra era de 28 micotoxinas.

En otro estudio, Raj et al. (2017), tras analizar la contaminación por micotoxinas de 113 muestras de maíz de Serbia y Bosnia y Hezergovina, determinaron que el 28% de las muestras estaba contaminada por más de una micotoxina. En otro estudio, los mismos autores encontraron un 76% de muestras contaminadas con una o más micotoxinas (Raj et al., 2019).

En forrajes también se han publicado datos recientes (Panasiuk y col., 2019).

Además de la coocurrencia, asumida de forma general, existe el fenómeno de la presencia de las hasta ahora denominadas “micotoxinas enmascaradas”.

Este término fue introducido por primera vez por Gareis y col. (1990) y surge porque en algunos casos de micotoxicosis, las observaciones clínicas en animales no se correspondían con el bajo contenido de micotoxinas determinado en el análisis del alimento.

Las micotoxinas enmascaradas se definían como “moléculas no detectables por análisis de rutina estándar”.

Años después, Berthiller y col. (2013) y, sobre todo, Rychlik y col. (2014) introdujeron los términos:

• ⇰ “Micotoxinas asociadas a las matrices” para aquellas micotoxinas asociadas a oligosacáridos o almidón, y que están físicamente atrapadas o están unidas por enlaces covalentes, como las Fumonisinas.
• ⇰ “Micotoxinas modificadas” que incluyen las:
  • Micotoxinas “biológicamente” modificadas, por ejemplo, por conjugación, con compuestos polares, principalmente β-glucósido, sulfato o incluso glutatión, y donde se englobarían las denominadas “enmascaradas”.
  • Micotoxinas “químicamente” modificadas, que se producen en los procesos térmicos o de otro tipo en la producción de piensos.

La evolución de los métodos analíticos basados en técnicas cromatográficas y espectrofotometría de masas permite detectar más compuestos de forma cada vez más fiable y en menor cantidad. Así, nos estamos encontrando con moléculas cuyos efectos tóxicos e interacciones son poco conocidas, siendo necesario conocerlas para producir alimentos seguros.

Nos referimos a las denominadas “micotoxinas emergentes”. Aunque este término no está claramente definido, nos referimos en general a:

• ⇰ Metabolitos de Fusarium como eniantinas (ENNs), beauvericina (BEA), moniliformina (MON), fusaproliferina (FP), ácido fusárico (FA), culmorina (CUL) y butenolida (BUT).
• ⇰ Metabolitos de Aspergillus como esterigmatocistina (STE) y emodina (EMO).
• ⇰ El metabolito de Penicillium, ácido micofenólico (MPA).
• ⇰ Metabolitos de Alternaria de las que hay más de 70 toxinas siendo, las más conocidas alternariol (AOH), monometil de alternariol éter (AME), altenueno (ALT), altertoxina (ATX) y ácido tenuazónico (TeA) (Gruber- Dorninger y col., 2017).

Las ENNs colonizan cereales y se pueden acumular en el grano. Sin embargo, aún no se las ha asociado a ninguna patología animal trascendente por vía natural (Marín García, 2010).

Según la EFSA (2014b), los efectos adversos para la salud de los animales por la exposición aguda a BEA y a la suma de ENNs en animales de granja y de compañía es poco probable. También es poco probable la aparición de efectos adversos por la exposición crónica en aves, sin que existan datos suficientes para valorarla en otras especies animales.

En relación a la toxicidad de MON (EFSA, 2018), los datos disponibles para aves, cerdos y visones indican que la exposición a MON vía consumo de piensos presenta un riesgo bajo o insignificante para dichas especies según las prácticas actuales de alimentación.

Para el resto de especies, EFSA concluye que el riesgo es bajo o insignificante y que no se dispone de datos de toxicidad adecuados para poder caracterizar el peligro.

Los datos sobre la sensibilidad de los animales frente a las toxinas de Alternaria (EFSA, 2011) son muy limitados y no permiten la estimación de los niveles de tolerancia para toxinas individuales y mezclas de las mismas. Solo para las aves existen algunos datos de toxicidad para la evaluación del riesgo de estas toxinas.

La EFSA concluye que es poco probable que el AOH represente un riesgo en broilers, pero no pueden excluirse por completo los riesgos en la especie. La falta de datos toxicológicos no permite conclusión alguna para otras especies.

Esta teoría básica también explica el hecho reconocido de que los alimentos contaminados de forma natural tienen mayor toxicidad que los contaminados, de forma equivalente, con micotoxinas purificadas (Trenholm y col., 1994).

Klaasen y Eaton (1991) clasifican los efectos producidos por la interacción entre micotoxinas en:

• ⇰ Menos que aditivos
• ⇰ Aditivos
• ⇰ Sinérgicos
• ⇰ Potenciados
• ⇰ Antagonistas

En general, sabemos o intuimos que en la mayoría de los casos existen efectos aditivos o sinérgicos (Speijers y Speijers, 2004; Pedrosa, 2010). Muchos autores han puesto de manifiesto esta aditividad, sinergia o potenciación:

Grenier y col. (2011) demostraron en maíz que los tumores hepáticos que inicia la presencia de AFB1 se ven potenciados por la presencia de FB1.

Además, tras revisar 112 publicaciones sobre las interacciones toxicológicas de las micotoxinas, Grenier y Oswald (2011) encontraron sinergias o aditividad en lo que se refiere al rendimiento en la mayoría de los estudios publicados. Sin embargo, en relación a otros parámetros, especialmente los bioquímicos, la respuesta es más variable yendo desde efectos sinérgicos hasta antagónicos para la misma combinación de toxinas.

Stoev y col. (2010) llegaron a una conclusión similar al estudiar nefropatías en pollos y cerdos que no se podían explicar solo por el contenido en OTA, por debajo del límite recomendado en la UE, explicándose por la presencia simultánea de OTA, FB1 y ácido penicílico (PCA).

Aunque la mayoría de los resultados muestran efectos aditivos o sinérgicos entre micotoxinas, es interesante indicar que también se observan efectos antagónicos (Koshinsky y Khachatourians, 1992; Bernhoft y col., 2004).

Así, se han observado antagonismos entre:

• ⇰ DON y FB1 (Ficheux y col., 2012; Wam y col., 2013a)
• ⇰ DON y ZEA (Bensassi y col., 2014; Wam y col., 2013)
• ⇰ DON y T2 (Thuvander y col., 1999; Ruíz y col., 2011)
• ⇰ DON y DAS (Thuvander y col., 1999)
• ⇰ NIV y DON o FB1 (Wam y col., 2013)
• ⇰ NIV y ZEA (Wam y col., 2013)
• ⇰ BEA con DON o T2 (Ruiz y col., 2011)

En algunas publicaciones se observan efectos antagónicos con presencia simultánea de tres o más micotoxinas, por ejemplo, DON, NIV y FB1; NIV, ZEA y FB1 y DON, NIV, ZEA y FB1 (Wam y col., 2013).

Yang y col. (2017) demostraron un efecto antagónico entre algunas toxinas modificadas de DON (derivados acetilados) como 15-ADON + NIV y 15-ADON + FX.

La mayoría de estos trabajos se han efectuado in vitro, siendo la viabilidad celular el parámetro más empleado, aunque también se usan otros criterios como:

• ⇰ Apoptosis o necrosis celular
• ⇰ Daño en el ADN
• ⇰ Daño oxidativo
• ⇰ Inmunotoxicidad

Es evidente que los efectos tóxicos combinados que se observen dependen del diseño experimental:

1. Tipo de células expuestas
2. Tiempo de exposición
3. Dosis y relación entre micotoxinas
4. Puntos finales y test empleados
5. Aspectos estadísticos de los modelos

Un ejemplo evidente que pone de manifiesto la importancia del diseño experimental es el de Klaric y col. (2012) que estudiaron la interacción entre OTA y citrinina (CIT) en un modelo con células epiteliales PK15 de riñón porcino, determinando el punto final mediante viabilidad celular, apoptosis, necrosis y genotoxicidad con los siguientes resultados:

• ⇰ Efecto sinérgico con respecto a viabilidad celular, apoptosis y necrosis
• ⇰ Efecto antagónico para la genotoxicidad.

Para ilustrar fenómeno, podemos referirnos al ejemplo de la interacción entre DON y T-2.

En estudios in vitro, se observa antagonismo (EFSA, 2002), probablemente debido a la competencia entre ambas por los lugares de unión.

Sin embargo, los resultados in vivo con ratones (Schiefer y col., 1986) demuestran que los efectos negativos del DON en los animales se potencian con la presencia de T-2, mientras que estudios in vivo con cerdos (Friend y col., 1992) indican que DON combinada con T-2 presenta un antagonismo (con T-2 a mitad de dosis que DON).

Existen otros ejemplos publicados, como la interacción entre DON y ZEA, en los que Swamy y col. (2002) ponen de manifiesto su sinergia en lechones in vivo, mientras que Ji y col. (2017) en ratones ponen de manifiesto su antagonismo.

En cuanto a la pérdida de crecimiento observada a veces in vivo como respuesta a la presencia de micotoxinas, Andretta y col. (2015) señalan que tendría que ver con un aumento de las necesidades energéticas de mantenimiento de los animales, de acuerdo con Pastorelli y col. (2012).

En definitiva, está claro que los efectos de la combinación de micotoxinas no se pueden predecir por los efectos individuales y que, además de aditividad o sinergias, puede haber antagonismos.

Es muy difícil predecir estas respuestas al ser dosis, especie y toxina dependientes, además de la variabilidad que introducen los factores ligados a la metodología.

Es evidente que se debe estandarizar la metodología in vitro a nivel internacional para avanzar en el conocimiento de las interacciones entre micotoxinas y disponer de datos comparables.

Estos estándares solo serían válidos en la medida que pudieran predecir la respuesta in vivo de los animales.

El análisis de una única micotoxina puede ser insuficiente para explicar muchos casos. Sin embargo, un exceso de información analítica, sin que pueda ser correctamente interpretada, tampoco es una solución, por ello son necesarios más estudios.

En estas circunstancias, sin renunciar a otras herramientas, la mejor manera de disminuir el riesgo es la prevención a través de las buenas prácticas agrícolas y el análisis de peligros en los primeros eslabones de la cadena alimentaria.

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